中药安全性研究初见成效

　　《国家药品不良反应监测年度报告（2019年）》发布，中药不良反应报告例次占全部怀疑药品例次的12.7%，中药注射剂不良反应报告例次占全部怀疑药品例次的5.78%，中药的严重不良反应报告例次占全部严重报告例次的7.1%。三个指标都提示：经过多年努力，中药安全性研究初见成效，中药临床用药风险持续降低的趋势已经形成。

　　中药临床用药风险持续降低

　　将以上三个指标的变化，放在药品不良反应报告总体数量变化、中药市场规模变化和中药媒体舆论氛围变化的背景下，才能更好地理解其意义。

　　回顾数据，国家不良反应监测中心自发报告系统（Spontaneous Reporting System，SRS）收集到的不良反应报告数量从2011年的85.3万份增至2019年的151.4万份，呈年度递增趋势。

　　与此同时，中药市场规模也在急剧扩增，2011~2015年中国中药市场规模的复合增长率为16.8%，2016~2020年复合增长率预计为8.2%，中药市场规模约占整个医药市场三成。在此较高增长率的背景下，中药不良反应占比在2013年至2015年三年保持17.3%，而后不升反降，至2019年降至12.7%。中药严重不良反应占比也从2017年的10.6%降至2019年的7.1%。

　　另外，近年来中药注射剂受到较多质疑，但从药品不良反应监测年度报告来看，其不良反应占比从2014年即开始降低，至2019年，5年时间里从9.56%连续降至5.78%。中药临床用药风险持续降低，这一趋势性的判断是显而易见的。

　　不良反应是药物的固有属性。传统认为中药来源于天然产物，采用炮制、配伍等一系列手段，可最大限度地保证其“安全无毒副作用”。然而近20年的时间里，中药经历了包括鱼腥草事件、小柴胡汤事件、何首乌肝毒性事件等一系列的质疑，媒体在聚光效应下长期持续关注中药的不良反应，开展了充分的案例讨论和科普教育。人们开始越来越多地理性看待中药的不良反应，临床医生也越来越多地把安全性作为选择中药的考量因素。在这一背景下，中药的不良反应上报数量下降，说明这一下降的趋势是真实的，中药安全性的确有了较大的提升。

　　安全性研究是风险降低的主因

　　中药在安全性上取得这一成就殊为不易。中医中药是农耕文明的产物，传统中药的采集、加工、应用都符合农业社会因人而异、手工生产、自给自足的特点。进入工业社会，中药如何快速实现工业化生产成为中药产业亟待解决的难题。

　　中药相比化药更难实现工业化，而工业化后还要能控制药品质量，保证用药安全则难上加难。中药的产业链很长，从种质资源、采收炮制、制剂、质量控制、检验、运输存贮到临床应用，环节众多。药品的不良反应在临床应用环节出现，但其风险则在产业链的各个环节积累，中药产业链上的众多环节都可能引入风险，因此需要控制的风险环节也比化药要多不少。

　　中药行业近年来针对各个风险环节都开展了大量研究，其中制药工艺的改进和临床评价的开展是提升中药安全性的最重要因素。

　　中药材种源多样、产地不同，药材品质相差颇多。尤其是当多种来源的药材制成复方制剂时，繁杂的成分导致质量控制难以实施。中药工业基础相对薄弱，具有现代工业形态的第一代中药制药技术创始于20世纪70年代，以“水煮醇沉”等机械化工艺为技术特征；20世纪90年代出现了第二代中药制药技术，以中药制药设备的“管道化、自动化”为技术特征。总体来说，工艺粗放、质控技术落后、过程风险管控薄弱，难以从生产端控制风险。

　　《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》指出，加强中成药质量控制，促进现代信息技术在中药生产中的应用，提高智能制造水平。 《中医药发展“十三五”规划》也提出，要促进中药工业转型升级，提升中药工业自动化、信息化、智能化水平，建立绿色高效的中药先进制造体系。中药工业围绕制药过程质量控制这一提高药品质量的关键核心技术开展了系统深入的研究，中药制药装备行业也越来越重视关键技术装备与科技研究。不少中药制药企业都加大了药品生产线的智能化改造，基本形成了智能化、网络化、数字化中药制药装备体系和信息技术主导的多维多段一体化全过程管控模式。中药生产中先进制药工艺以及相配套的各种质量控制技术极大地提高了中药的稳定性和均一性，从本底上提高了中药的安全性。

　　广泛开展的中药临床评价则从应用端降低了中药的风险。2012年开始，中国中医科学院中药上市后再评价科技创新团队探索了医院集中监测、重点专科监测的安全性主动监测模式，陆续开展了30余种中药口服制剂和中药注射剂的安全性主动监测，并发布了医院集中监测的技术指南，带动了这一模式在全国范围的广泛应用。以主动监测为核心，综合应用免疫毒理学、免疫组库、代谢组学、基因组学等现代方法技术，开展了中药特异性毒性的研究，揭示了中药脏器毒性的特点。采用数据挖掘技术，基于海量数据开展了中药安全性的大数据分析。这些研究初步摸清了代表性中成药和中药注射剂的总体用药风险，为临床合理使用中药，最大程度减少不良反应的发生奠定了科研基础。

　　中药制药企业也越来越重视药品的风险防控，许多企业都建立了药物警戒体系，配备了专职的人员和机构，制定并实施了风险最小化计划，努力提升品种临床应用的安全性。

　　建立安全性研究常态化机制

　　中药不良反应连续4年下降，这是中药行业多年努力的结果，是对中药行业大量投入、持续研究的正向反馈。但是，药品的安全性研究没有终点，药品只要在临床上应用，就可能会出现各种新的、罕见的、迟发的甚至严重的不良反应。建立常态化的药品安全性研究机制十分必要。

　　建立安全性研究常态化机制，需要充分依托药品生产、流通、应用环节的信息化成果，充分利用大数据、云计算技术，通过沟通中药漫长产业链上各个环节的数据，构建流数据处理算法，实现机器大规模、自主、长期、动态、连续的安全性主动监测，从而实现安全性信号的有效收集、自动跟踪和科学评估。常态化的药品安全性研究机制将彻底改革药品临床安全性研究现状，使中药的安全性更上一个台阶。

　　（作者王志飞单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所）

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